文献综述：靶向药物的研究进展与开发前沿
自从世界上首个靶向抗体药物赫赛汀（曲妥珠单抗）和首个小分子靶向药物格列卫（伊马替尼）诞生，靶向药物在疾病的诊断和治疗中发挥了独特的优势和作用，尤其是针对癌症、心血管疾病和感染等重大疾病，其扮演了不可或缺的重要角色，给患者带来了非常大的希望。 靶向药物改变了疾病的治疗方式，人类进入了个性化精准治疗的新时代。随着基因组学等交叉学科的发展和蛋白降解等新型技术的出现，人们对疾病发生发展有了更为深入的认识，靶向药物也迎来了全新的发展机遇，展现出巨大的治疗潜力和广阔的应用前景。
一、靶向药物的治疗优势和临床贡献
靶向药物，是一类针对明确的致癌基因（癌细胞内部的蛋白分子，或者基因片段）设计的新型药物，其进入人体后与致癌位点选择性结合，在肿瘤部位形成较高的浓度，特异性干扰肿瘤细胞的生长、增殖和扩散，而对周围的正常组织细胞毒副作用较小，从而实现对癌症的精准治疗并获得最佳治疗效果，这类药物被称为靶向药物。
肿瘤的传统治疗手段包括手术治疗、放疗和化疗。手术可以治愈大部分尚未散播的肿瘤，但手术创伤也具有较高加速转移和引起复发的风险；放疗利用高能粒子射线对肿瘤部位进行精准打击，但同时对患者免疫力具有致命打击，使其抵抗力下降；而“杀敌一千，自损八百”的化疗药物，对肿瘤细胞和正常细胞具有无选择性杀伤力，致使毒副作用巨大。然而，靶向药物因其理论上可以选择性杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞，成为炙手可热的肿瘤治疗方法。
相对化疗药物而言，靶向药物具有显著的治疗优势：
其一是特异性强，其最大的优势不是具有更强肿瘤细胞杀伤能力，而是能够在细胞分子水平上，针对肿瘤细胞中明确的致癌位点，选择性杀死肿瘤细胞。
其二是毒副作用小，靶向药物可以只作用于肿瘤细胞的一个蛋白或者不同的几个蛋白，但相比于无选择性的常规化疗或者泛靶点药物来说，更加有的放矢，毒副作用大大降低。尤其是晚期癌症病人或无法耐受放疗、化疗的患者，可以给予病人更高剂量的药物，杀死更多肿瘤细胞，显著延长患者寿命并提高其生活质量。
其三是患者使用方便，部分靶向药物是口服使用（ 小分子靶向药物），可以在无需住院的情况下及时调整剂量，避免了长期、反复住院给患者带来的不便。
靶向药物的独特作用机制和治疗优势，对改善肿瘤患者的生活质量和延长生存时间具有重要意义。例如于2001年获批问世的格列卫（伊马替尼），在治疗慢性白血病方面就取得了傲人的成绩。格列卫诞生之前，慢性髓性白血病患者的5年存活率只有30%，而格列卫治疗后将5年存活率从30%提高到了89%；而且5年后，有98%的患者取得了血液学上的完全缓解，被誉为人类抗癌史上的一大突破。替尼类药物的成功开发，不仅改变了白血病患者的命运，也让人类第一大癌—肺癌、女性第一大癌—乳腺癌以及我国高发的胃癌患者受益匪浅。各类靶向药物的出现，给肿瘤患者带来了更多新生希望。
二、靶向药物的局限性和开发前沿
靶向药物在发挥独特治疗优势并带来巨大临床效益的同时，也存在价格昂贵、适用范围窄、易于产生耐药性和存在一定毒副作用等多个局限性。全新药物靶点及其先导物的发现与验证困难，靶向药物研发周期长，是其价格昂贵的主要原因之一。
靶向药物仅对某种致癌基因特异性高表达的肿瘤具有较好的疗效，但对其他肿瘤基本无效。产生耐药的作用机制更是复杂，基因突变是主要原因之一，药物使用一段时间后产生的基因突变，导致药物不能与驱动肿瘤发生发展的靶标分子结合，产生严重的药物耐药性。同时，表观遗传和细胞因子的异常也会诱发耐药性的产生。此外，现有的靶向药物，不能完全特异性地只作用于肿瘤细胞，也存在一定的毒副作用，甚至少数的靶向药物副作用比较大。
正是现有靶向药物存在的诸多不足和局限性，大大推动了全新靶向药物的研发和新型技术的出现。包括：
1. 蛋白靶向降解技术。人类有超过2万个基因，而现有的上市药物的靶点不足1000个，绝大多数的基因是“无成药性 ”的（目前无法通过传统药物研发手段进行干预）。蛋白降解靶向嵌合（PROTAC）的蛋白靶向降解技术的问世，能够使人类细胞中的大多数蛋白靶点从“无成药性”变成“有成药性”，极大拓展了肿瘤等难治性疾病的治疗前景。
除了PROTAC技术外，2019年以来先后诞生了利用溶酶体途径实现蛋白靶向降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术、基于细胞自噬途径开发的自噬靶向嵌合物（AUTAC）和自噬小体绑定化合物（ATTEC）靶向降解技术，此类新型蛋白降解技术，终将在创新药领域发挥其独特的靶向优势和治疗潜能。
2. 双靶药物或多靶药物。恶性肿瘤是复杂的网络和环节调控的多病因疾病，仅仅按照单靶点药物“一种疾病，一个靶点，一种治疗药物”的策略，干预其一个靶点或抑制一条通路时，机体会激活另一条相关途径，导致单靶点药物的疗效不佳，并很快产生耐药性，最终致使治疗失败。针对单一靶点的基因突变和耐药问题，开发双靶点或多靶点药物，尤其是具有协同作用的双靶点或多靶点药物，将在提高疗效和降低耐药性方面具有更大的优势。
3. 高选择性靶向药物。现有很多“致癌基因”不是理想化的只在肿瘤细胞表达，其在正常细胞中的表达使得靶向药物不能特异性地针对肿瘤细胞，导致现有靶向药物产生一定的毒副作用。高选择性靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用，可显著降低毒副作用。
4.新兴人工智能和大数据技术。现有的很多化合物库，数量巨大，依靠传统的筛选评估方法，很难满足现有药物开发的要求。最新的人工智能和大数据技术，可以高效地推动靶向药物的筛选和发现，大大提高研发成功率和药物的成药性，并降低药物价格，推动“普惠良药”的开发。相信假以时日，新型靶向药物和相关技术将在创新药领域开创一片属于自己的天地。
三、靶向药物的发展机遇与展望
相对于传统的细胞毒药物和泛靶点药物，靶向药物具有特异性强、副作用小等显著优势，为治疗肿瘤和感染等恶性疾病带来巨大临床效益，但其适用范围小和易于产生耐药性等问题也亟需解决。
随着基因组学、蛋白组学和结构生物学的快速发展，潜在药物靶标大量涌现。新兴的人工智能、大数据技术和计算化学基因组学，也为高效获得具有成药性的候选药物提供了有力的技术支持。同时，全新的蛋白靶向降解技术大大增加“成药性”靶标的数目，拥有巨大的开发潜力；PROTAC在体内的作用类似于催化反应，能够重复利用，且不需要等物质的量的药物，此特性使其用量小、毒副作用和药物抵抗性低，极大扩展了现有小分子药物的研究方向，是前景巨大的治疗利器。高选择性靶向药物的开发会不断减少毒副作用的产生，具有协同作用的双靶点或多靶点药物，则会提高药物疗效并降低耐药性。随着交叉学科的快速发展和新型技术的不断涌现，靶向药物将迎来新一轮的发展机遇，为重大疾病的治疗做出突出的贡献。